„Katalyse mit Wirkung - Innovative Technologien für Wirkstoffsynthese.“

Anahit Pews-Davtyan, Annegret Tillack und Matthias Beller

Zu den zentralen Herausforderungen für die Zukunft zählt neben einer nachhaltigen Energieversorgung und einer umweltschonenden Produktion von Bulk- und Feinchemikalien, die Entwicklung neuer und verbesserter Wirkstoffe. In den letzten 15 Jahren kam es trotz intensiver Forschungsbemühungen zu einer dramatisch reduzierten Zahl "wirklich neuer" Wirkstoffe (sogenannte "new chemical entities"). Dies ist besonders bedenklich vor dem Hintergrund einer alternden Gesellschaft und noch fehlender effizienter Wirkstoffe für Krankheiten wie AIDS und Krebs.

Zentraler Bestandteil jedes Medikaments ist ein Wirkstoff, also ein Stoff, der im Körper die heilende oder lindernde Wirkung herbeiführt. In der Regel wird ein spezifischer Angriffspunkt (Target) im Krankheitsgeschehen gesucht, an dem ein Wirkstoff ansetzen und so den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen könnte. Die meisten bekannten Targets sind bestimmte Enzyme und Rezeptoren sowie zunehmend auch Gene.

Mit der Identifizierung eines geeigneten Targets, beginnt die Suche nach einem Wirkstoff. Diese Suche besteht auch heute noch zu Beginn in erster Line aus zahlreichen Aktivitätstests. So werden eine Fülle grundsätzlich in Betracht kommender Substanzen daraufhin durchgetestet, ob sie am Target einen Effekt in der gewünschten Richtung erzielen ("Hochdurchsatz-Screening"). Die bei einem Screening anfallenden immensen Sortier-, Portionier-, Misch- und Messarbeiten werden heute zunehmend automatisiert durchgeführt. So können bis zu 200.000 Substanztests pro Tag erreicht werden - weit mehr als ein einzelner Wissenschaftler früher in seinem gesamten Arbeitsleben! Meist zeigt jedoch nur jede zweihundertste bis tausendste Substanz tatsächlich einen signifikanten Effekt. Wirkstoffentwickler sprechen dann von einem "Hit", einem Treffer.

Nur wenige in solch einem Screening gefundenen Hits haben die Qualität, als Leitstruktur klassifiziert zu werden. Diese werden im Folgenden in ihrer Struktur optimiert, sodass am Ende ein Molekül steht, welches eine hohe Wirkstärke, Spezifität und geeignete Moleküleigenschaften hat, die das Molekül zu einem Wirkstoffkandidaten machen.

Immer weniger Projekte zur Entwicklung eines neuen Arzneimittels enden mit einer erfolgreichen Markteinführung. Während im Jahr 1990 noch mehr als 30 neue Wirkstoffe auf den Markt kamen, waren es in 2007 weniger als 10. Von 5.000 bis 10.000 Substanzen, die heute nach einem spezifischen Screening hergestellt und untersucht werden, werden im Durchschnitt knapp fünf in Phase-I-Studien am Menschen erprobt (Phase I - Erprobung mit Gesunden (Probanden), Phase II - Erprobung mit wenigen Kranken, Phase III - Erprobung mit vielen Kranken) und nur eine kommt tatsächlich später als Wirkstoff in einem neuen Medikament auf den Markt.

Kann Katalyse auch Wirkstoffentwicklung verbessern?

Wer an neuen Medikamenten arbeitet, muss langfristig denken. Schließlich dauert die erfolgreiche Entwicklung im Schnitt 10 bis 12 Jahre. Realistisch arbeiten die Forscher in den Labors heute schon an Arzneimitteln und Therapien, die erst zwischen 2018 - 2020 verfügbar sein werden. Kann Katalyse - die Wissenschaft von der Beschleunigung chemischer Reaktionen - diesen Prozess beschleunigen? Ja, dies ist möglich.

Katalyse gehört zu den heutigen Schlüsseltechnologien der Chemie, mit deren Hilfe sich wichtige Produkte unseres täglichen Lebens mit geringeren Kosten und weniger Energieaufwand herstellen lassen. Zahlreiche Produkte unseres Alltag wie Materialien und Kunststoffe, Vitamine, Pflanzenschutzmittel, künstliche Dünger und viele andere mehr gäbe es ohne Katalyse überhaupt nicht oder nur in deutlich geringerer Qualität und mit wesentlich höherem Aufwand. Erst ein spezieller Katalysator macht viele Herstellungsprozesse wirtschaftlich. Die Bedeutung der Katalyse mit all ihren Vorteilen für die Wirtschaft wird schnell klar, wenn man bedenkt, dass 80 % aller chemischen Produkte auf Katalyseverfahren basieren. In den letzten Jahren ist die Katalyse ein interdisziplinäres Forschungsgebiet geworden, die weit über die Chemie hinaus von Bedeutung ist. Zahlreiche Beiträge der Aktuellen Wochenschau 2008 beschäftigten sich mit unterschiedlichen Aspekten der Katalyse wie Woche 1, 3, 6, 9, 10, 13, 17, 20, 25, 27/28, 30, 31, 32, 40, 42, 45, 48.

Wirkstoffentwicklung ohne chemische Synthese von neuartigen Testsubstanzen oder Optimierungen an den bekannten Leitstrukturen ist unvorstellbar. Genauso ist die chemische Synthese effizient ohne Katalyse kaum möglich. Eine Auswahl der im Rahmen von modernen Wirkstoffsynthesen anwendbaren katalytischen Reaktionen ist in Abbildung 1 gezeigt. Bei fast jeder Optimierung von Leitstrukturen bzw. neuen Wirkstoffsynthese, kommt heute mindestens eine oder mehrere dieser Methoden zum Einsatz.

Abbildung 1: Katalytische Reaktionen, die für Leitstrukturoptimierungen häufig eingesetzt werden.

Schaukasten: Sumatriptan und Indometacin als Beispiel für privilegierte pharmakologische Strukturen
Am Beispiel unserer eigenen Arbeiten zur Synthese neuer biologisch aktiver Indole soll die Bedeutung katalytischer Reaktionen exemplarisch gezeigt werden. Indole haben eine außergewöhnliche Bedeutung als Grundbausteine in Naturstoffen und bekannten Arzneimitteln. Aufgrund ihrer hohen Affinität zu vielen biologischen Rezeptoren gelten Indol und seine Derivate als "privilegierte pharmakologische Strukturen" (siehe Kasten mit zwei Beispielen). Daraus resultiert das anhaltende Interesse an der Entwicklung von verbesserten Methoden zu deren Darstellung.

Problematisch bei der Synthese von Indolderivaten ist häufig der Aufbau des Heterocyclus. In Schema 1 ist eine neue Hydroaminierung von Alkinen beschrieben, die einen einfachen und allgemeinen Zugang zu funktionalisierten Indolen ermöglicht. Dabei werden Zinksalze als Vermittler in stöchiometrischen Mengen oder auch als Katalysator, also in unterstöchiometrischen Mengen, eingesetzt. Wesentlich für die Wirkstoffsynthese ist die große Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen. Die erhaltenen Indolbausteine können anschließend gezielt zu im Zentralnervensystem aktiven Indolwirkstoffen weiter derivatisiert werden.

Schema 1: Hydroaminierung von Alkinen zu Indolen und deren weitere Derivatisierung.

Über eine weitere katalytische Methode, die sogenannte palladiumkatalysierten Kupplungsreaktionen, kommt man anschließend zu Liganden für beispielsweise 5-HT6 Rezeptoren, die eine wichtige Rolle z.B. bei Depressionen, psychischen Erkrankungen, Alzheimer Krankheit, Diabetes oder Fettleibigkeit spielen.

Ein anderes Beispiel biologisch aktiver Indolderivate ist in Schema 2 dargestellt. Die gezeigten Indolylmaleinimide - synthetische Analoga von in der Natur vorkommenden Bisindolylmaleinimiden - sind für die Behandlung von bakteriellen und Viruserkrankungen, bzw. Autoimmunkrankheiten, wie Diabetes und Krebs von Interesse. Durch metallorganische Kupplungsreaktionen - heute eines der wichtigsten Syntheseinstrumente der Wirkstoffchemie - können parallelisiert eine Vielzahl potentiell biologisch aktiver Derivate in kurzer Zeit dargestellt werden.

Schema 2: Synthese und Suzuki Kupplung von Indolylmaleinimiden.

Was sind die Herausforderungen an katalytische Verfahren im Wirkstoffbereich in Zukunft? Zum einen werden viele katalytische Reaktionen immer noch an strukturell einfachen Modellsubstraten entwickelt, so dass sie bei funktionalisierten Wirkstoffleitstrukturen nur ungenügend anwendbar sind. Hier sind methodische Weiterentwicklungen notwendig, die Transformationen an "realen" Wirkstoffkandidaten erlauben. Zum anderen sind neue "ungewöhnliche" Funktionalisierungen wie selektive CH-Aktivierungen, die biologische Aktivität in einfache Bausteine einführen, notwendig. So kann die Effizienz der von Leitstrukturmodifikationen signifikant verbessert werden.


   

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Prof. Dr. Matthias Beller
Leibniz-Institut für Katalyse e.V.
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18059 Rostock
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E-Mail: matthias.beller@catalysis.de
 
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