„Heterogene Katalyse in der Produktion von Vitamin E - Teil II“

Thomas Netscher und Werner Bonrath

Synthese von Isophytol und Totalsynthese von (all-rac)-a-Tocopherol

Im ersten Teil dieses Beitrags zur Produktion von Vitamin E wurde die Synthese von Trimethylhydrochinon beschrieben. Im zweiten Teil folgt nun die Synthese des Isophytols und die Umsetzung beider Bausteine zu (all-rac)-a-Tocopherol.

Die industrielle Gewinnung des Isophytols erfolgt entweder durch vollständigen synthetischen Aufbau oder durch partielle Nutzung geeigneter Naturprodukte. Nachwachsende Rohstoffe erfreuen sich zunehmender Beliebtheit in der Synthesechemie (siehe Aktuelle Wochenschau 2008, Woche 4). Die Verwendung von Pinenen, die in grossen Mengen als Abfallprodukte in der Papierindustrie anfallen, eignen sich zur Synthese der C10-Bausteine Citral, Geranyl- oder Nerylacetat über das Trisolefin Myrcen. Die Reaktion von b-Pinen zu Myrcen erfolgt in der Gasphase oberhalb 650 K. Die Oxidation des Myrcens zu Citral gelingt in mässigen bis befriedigenden Ausbeuten mit Luft in Gegenwart eines Katalysatorgemisches aus Palladiumchlorid, Molybdat und Lithiumchlorid. Eine weitere Verwendung dieser Abfallprodukte der Papierindustrie findet sich in der Synthese des Linalools. Dieses ist ein wichtiges Produkt in der Geruchstoffindustrie und ein Zwischenprodukt auf dem Weg zu Isophytol (Schema 3). Ausgehend von Pinenen werden nach Hydrierung an Palladium oder Platin auf Kohle Pinane in hoher Ausbeute erhalten. Die nachfolgende Oxidation mit Luft oder Sauerstoff liefert das überraschend stabile Hydroperoxid, das reduktiv an Pd/C in Gegenwart von Wasserstoff in 2-Pinanol überführt wird. Diese Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur und unter geringem Wasserstoffdruck. Die thermische Überführung von 2-Pinanol in Linalool erfolgt unkatalysiert oberhalb 570 K in der Gasphase. Die Kettenverlängerung dieses C10-Synthesebausteins zur C20-Komponente Isophytol wird durch effiziente (C2+C3)-Synthesesequenzen bewerkstelligt, wie weiter unten (vgl. Schema 5) ausgeführt wird.

Schema 3: Synthese von Linalool aus Pinenen

Nach modernen Methoden der Synthesechemie, den Kriterien der "Green Chemistry" gehorchend, sind Verfahren zum Aufbau isoprenoider Bausteine, vornehmlich des Isophytols und auch von Monoterpenen wie Linalool, über Totalsynthese wesentlich effizienter und ökonomischer. Hierbei haben sich zwei Routen bewährt. Die Synthese des Citrals aus Isobuten und Formaldehyd (aus Methanol) erfolgt über Claisen-Cope-Umlagerung eines durch Kondensation aus Isoprenal und Prenol erhaltenen Intermediates (Schema 4). Die Oxidation von Isoprenol zum korrespondierenden Aldehyd gelingt mit einem heterogenen Silberkatalysator in hohen Ausbeuten, während die Isoprenol  Prenol-Umlagerung an geträgerten Palladiumkatalysatoren erfolgt. Dieses Verfahren ist unter dem Aspekt der Atomökonomie sehr attraktiv. Ausser Wasser fällt kein Kopplungsprodukt an.

Schema 4: Synthese von Citral aus Isobuten und Formaldehyd

Schema 5: Synthese von Isophytol aus Aceton (C3) und Acetylen (C2)
Die Herstellung von Monoterpenen wie z. B. Dehydrolinalool wird industriell auch durch Ethinylierung, Hydrierung und C3-Verlängerung ausgehend von Aceton ausgeübt. Mit wiederholter sequenzieller Verwendung sowohl von Ausgangsstoffen als auch von Reaktionstypen können auch Produkte höherer Molmasse wie Isophytol (C20) zugänglich gemacht werden. Diese repetitive Synthesesequenz hat den Vorteil, die gleichen Ausgangsmaterialien (Aceton als C3- und Acetylen als C2-Bausteil, Schema 5) und dieselbe Technologie mehrfach einsetzen zu können. Hierbei sind die C3-Verlängerungen durch Säure katalysiert, während die Ethinylierungen basenkatalysiert erfolgen.

Auch hier treten nach neuen Erkenntnissen heterogen-katalysierte Prozesse auf den Plan. Die Verwendung neuartiger Ionenaustauscherharze ermöglicht auf Grund geringer Abfallströme eine besonders interessante Verfahrensvariante. Ethinylierungen mit Ethin erfolgen normalerweise unter Druck. Hierbei sind Sicherheitskriterien zu berücksichtigen. Kontinuierliche Prozessführung und die Entwicklung geeigneter katalytischer Verfahren ermöglichten eine Reduzierung der Nebenproduktmengen und der Abfallströme. Die Kettenverlängerung von Synthesebausteinen um drei Kohlenstoffeinheiten erfolgt ausgehend von Proparylalkoholen oder Vinylalkoholen mit einem aktivierten Aceton, dem Isopropenylmethylether.

Für diese Umsetzung, die sogenannte Saucy-Marbet-Reaktion, wurde ein neuartiges Reaktionssystem etabliert. Die Herstellung des Isopropenylmethylethers erfolgt in zwei Stufen, der heterogen durch Säure katalysierten Ketalsynthese aus Aceton und Methanol sowie der heterogen in der Gasphase durchgeführten Methanolabspaltung. Methanol wird nach Abtrennung vom Produktstrom wieder in den Strom der Ketalbildung zurückgeführt. Hieraus ergibt sich ein atomökonomisches Verfahren, das sich durch eine besonders effiziente Nutzung der Rohstoffe auszeichnet. Auch der E-Faktor, ein Mass für die Menge an gebildeten Nebenprodukte pro Kilogramm Produkt (siehe Aktuelle Wochenschau 2008, Woche 19), ist hier besonders niedrig. Dies trifft u.a. auch für die Überführung der a-Alkinole in Vinylalkohole bzw. die Herstellung vollständig hydrierter Produkte wie z.B. Hexahydropseudoionon zu. Diese Hydrierreaktionen erfolgen über auf Trägern immobilisierten Palladium-Katalysatoren. Die Herstellung der a-Alkinole wird mit Lindlar-Katalysatoren (Pd/CaCO3) durchgeführt, die Totalhydrierungen mit Pd/C-Katalysatoren. Auf beiden Gebieten gibt es zahlreiche Neuentwicklungen, auf die an dieser Stelle nicht näher eingegangen wird.

Für die Etablierung all dieser neuen Verfahrenschritte war eine intensive Verfahrensbearbeitung mit der Ermittlung kalorimetrischer Daten, Reaktionskinetiken und der Reaktormodellierung notwendig.

Die abschliessende Herstellung des Zielproduktes a-Tocopherol bzw. dessen Acetat-Derivates erfolgt mittels Friedel-Crafts-Reaktion und nachfolgender Acetylierung (Schema 6). Für letztere wurde ebenso ein katalytisches Verfahren entwickelt, das es erlaubt, ohne üblicherweise verwendete grosse Überschüsse von Acetanhydrid die Reaktion im kontinuierlichen Betrieb durchzuführen. Diese Variante zeichnet sich durch besonders gute E-Faktoren aus, zudem werden die Energiekosten im Vergleich zu anderen vergleichbaren Verfahren drastisch gesenkt. Für die Friedel-Crafts-Reaktion von Trimethyhydrochinon und Isophytol zum Tocopherol wurden bisher Katalysatorgemische aus Lewis-Säure und Brønsted-Säure verwendet. Es wurde gefunden, dass diese Reaktion auch mit Lewis-Säuren oder Brønsted-Säuren alleine, in besonders effizienter Weise in Zweiphasen-Systemen, durchgeführt werden kann. Besonders vorteilhaft ist es, die Kondensationsreaktion unter leichtem Druck auszuführen, wobei Ausbeuten von über 95% erzielt werden. Diese Ergebnisse sind insofern bemerkenswert, als Friedel-Crafts-Reaktionen nach Lehrbuchmeinung üblicherweise mit überstöchiometrischen Mengen eines "Katalysatores", z.B. drei Äquivalenten Aluminiumchlorid, in Ausbeuten um 80% durchgeführt werden. Die neuen Katalysatoren stellen hier einen beachtenswerten Fortschritt dar.

Schema 6: Kondensation von Isophytol mit Trimethylhydrochinon und anschliessende Acylierung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine intensive Bearbeitung aller Reaktionsschritte zu einer neuartigen verbesserten Herstellungsmethode von a-Tocopherol im industriellen Massstab führte. Alle Reaktionen sind hierbei katalysiert und zeichnen sich durch besonders hohe Selektivitäten aus. Bemerkenswert ist hierbei, dass besonders effiziente Reaktionen industrialisiert wurden, die allen Kriterien der modernen Synthesechemie und Katalyse gehorchen, die Anforderungen der "Green Chemistry" genügen und ökonomisch sehr attraktiv sind.


 

Kontakt

Werner Bonrath
DSM Nutritional Products Ltd.
P.O. Box 2676
CH-4002 Basel
Schweiz
Tel.: +41 (0)61 815-8715
Fax: +41 (0)61 815 8750
E-Mail: werner.bonrath@dsm.com
 
Unternehmen

Kontakt

Thomas Netscher
DSM Nutritional Products Ltd.
P.O. Box 2676
CH-4002 Basel
Schweiz