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„ChemKrist: Röntgenstrukturanalyse und mehr“Arbeitsgruppe des Autors

Ernst Egert

Synthetische Chemiker denken oft in Strukturen und stehen in ihrer Mentalität Architekten nahe. Daher sind genaue experimentelle Strukturbestimmungen ein unverzichtbarer Bestandteil vieler Forschungsprojekte. Bereits bei einem flüchtigen Blick in chemische Fachzeitschriften erkennt man sofort, dass Veröffentlichungen oft Darstellungen von experimentell bestimmten Molekülstrukturen enthalten, um die Beweisführung zu untermauern. Aus der Vielzahl von Strukturbestimmungsmethoden ragt (neben der NMR-Spektroskopie) die Röntgenstrukturanalyse heraus, die auf der Beugung von Röntgenstrahlen an Kristallen beruht. Zwar muss dafür die untersuchte Verbindung zuvor kristallisiert werden, doch dies wird durch die von keiner anderen Methode erreichte Zuverlässigkeit und Genauigkeit wettgemacht. Ursache dafür ist eine Fülle an experimentellen Daten, die für ein ausgezeichnetes Daten/Parameter-Verhältnis sorgt. Insgesamt fast 30 Nobelpreisträger sprechen eine deutliche Sprache für die Bedeutung dieses Forschungsgebiets.
Aus den mit Hilfe eines automatischen Diffraktometers gemessenen Intensitäten des dreidimensionalen Röntgenbeugungsmusters (Abb. 1, links) erhält man die gesuchte Struktur nicht direkt, sondern muss zunächst das berühmt-berüchtigte "Phasenproblem" lösen. Dank moderner Strukturlösungsmethoden und hervorragender Rechenprogramme ist die Röntgenstrukturanalyse allerdings schon lange mehr keine Kunst, die nur von wenigen Spezialisten beherrscht wird. (Ein eindrucksvoller Beweis dafür sind die mehr als 250000 Kristallstrukturen in der Cambridge Structural Database, die für die Untersuchung vieler chemischer Probleme eine wahre Fundgrube ist.) Es handelt sich jedoch auch keineswegs um ein "Routineverfahren" und wird dies auch auf absehbare Zeit nicht werden; denn in allen Stadien lauern Fallen, in die selbst ausgebildete Kristallographen leicht tappen können [1]. Der Arbeitskreis Chemische Kristallographie (ChemKrist) innerhalb der Fachgruppe Analytische Chemie hat es sich daher zur Aufgabe gemacht, durch regelmäßige Fortbildungsveranstaltungen (Sommerschulen, Workshops und wissenschaftliche Tagungen) alle an der Röntgenstrukturanalyse im weitesten Sinne Interessierten, insbesondere Diplomanden und Doktoranden, mit neuen Entwicklungen und Problemlösungsstrategien vertraut zu machen (siehe www.chemkrist.de).
Die Forschungsziele unserer Arbeitsgruppe haben sich aus der Röntgenstrukturanalyse entwickelt. In Fällen, in denen die etablierten Verfahren versagen (vor allem bei größeren Molekülen und kleinen Kristallen) stellt die Lokalisierung eines bekannten Strukturfragments in der kristallographischen Elementarzelle eine leistungsfähige Alternative dar, da hier die a priori vorhandene chemische Information optimal ausgenutzt wird. Das von uns entwickelte Programm PATSEE hat nicht nur viele Problemstrukturen gelöst, sondern ist auch erfolgreich eingesetzt worden, um Kristallstrukturen aus Pulverdaten zu bestimmen [2,3]. Viele Verbindungen kristallisieren notorisch schlecht; bestenfalls erhält man ein kristallines Pulver, das beim Röntgenbeugungsexperiment kein dreidimensional aufgelöstes Muster, sondern die typischen Pulverringe (Abb. 1, rechts) ergibt - dies bedeutet letztendlich die Reduktion der Daten auf eine Dimension. Eine Strukturbestimmung mit einer solch geringen Datenmenge ist eine schwierige Aufgabe. Ist der Datenverlust durch die Kenntnis eines Molekülfragments kompensierbar? Ja - nach vielen Tests mit bekannten Strukturen ist die Lösungsstrategie jetzt so weit optimiert, dass die Bestimmung unbekannter Strukturen aus Pulverdaten gelingt (Abb. 1, oben).

Abbildung 1: Einkristalle liefern ein gut aufgelöstes Beugungsdiagramm (links). Ein kristallines Pulver führt nur zu Pulverringen (rechts); die Strukturbestimmung ist viel schwieriger. In diesem Beispiel diente der linke Weg zur Bestätigung des rechten.

Für den Einsatz dieser Methode müssen allerdings wesentliche Teile der dreidimensionalen Molekülstruktur bekannt sein. Neben Datenbanken, in denen experimentell bestimmte Strukturen gespeichert sind, liefern empirische Kraftfeld- oder Molekülmechanik-Rechnungen sehr schnell zuverlässige Molekülgeometrien. Das war für uns der Anstoß, ein eigenes Kraftfeldprogramm (MOMO) zu entwickeln. Wir wollten damit jedoch viel mehr erreichen: MOMO sollte die Basis für zukünftige methodische Entwicklungen sein. In den letzten zehn Jahren haben wir verschiedene Strategien zur Konformationsanalyse flexibler Moleküle getestet, ein verbessertes Punktladungsmodell erarbeitet, Multipolmomente zur genaueren Beschreibung intermolekularer elektrostatischer Wechselwirkungen eingeführt, Algorithmen für die automatische Parametrisierung entwickelt und ein neuartiges Solvatationsmodell in Angriff genommen (Abb. 2).

Abbildung 2: MOMO kann Moleküleigenschaften zuverlässig vorhersagen; dabei helfen die methodischen Verbesserungen erheblich.

Diese Fortschritte führten insgesamt zu einer noch zuverlässigeren Berechnung von Molekülstrukturen. Eine ebenfalls in MOMO neu eingeführte Prozedur gibt uns seit kurzem die Möglichkeit, die Strukturen supramolekularer Komplexe vorherzusagen, auch wenn die einzelnen Komponenten mehrere Torsionsfreiheitsgrade besitzen. Nach der erfolgreichen Reproduzierung bekannter Beispiele (wie dem Paarungsmuster von Nucleobasen) beschäftigen wir uns nun mit dem Design neuer Komplexe, die durch Wasserstoffbrücken zusammengehalten werden. Die Strukturen, die nach einem "Screening" mit MOMO vielversprechend aussehen, werden synthetisiert, kristallisiert und durch Röntgenstrukturanalyse experimentell verifiziert. Uns interessieren dabei besonders Moleküle, die bei der Komplexbildung ihre Konformation ändern. Ein einfaches Beispiel dafür sind Acetylhydrazone, die in Abhängigkeit von der Größe der Substituenten bevorzugt Dimere oder Polymere bilden (Abb. 3). Wir haben damit begonnen, diese Untersuchungen auf Systeme auszudehnen, die aus verschiedenen Komponenten bestehen. Wenn uns auch hier zuverlässige Vorhersagen gelingen, wollen wir uns Wirkstoff/Rezeptor-Komplexen zuwenden.

Abbildung 3: Die bevorzugten Konformationen von Acetylhydrazonen führen zu verschiedenen Wechselwirkungsmustern: Dimere (rechts) oder Polymere (links).



Kontakt:
  • Prof. Dr. Ernst Egert
    Institut für Organische Chemie und Chemische Biologie
    Fachbereich Chemische und Pharmazeutische Wissenschaften
    Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt
    Marie-Curie-Str. 11
    60439 Frankfurt am Main
    Tel: +49 (0)69 798-29230
    Fax: +49 (0)69 798-29239
    E-Mail: egert@chemie.uni-frankfurt.de
Literatur:
  • [1] W. Massa, Kristallstrukturbestimmung, B. G. Teubner, Stuttgart (2002).

  • [2] K. Wagner, J. Hirschler, E. Egert, Structure solution with PATSEE, Z. Kristallogr. 216, 565-572 (2001).

  • [3] E. Egert, Mit der Röntgenstrukturanalyse Strukturen knacken, Forschung Frankfurt 21, 15-19 (2003).